肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，近年来免疫治疗快速发展，成为肺癌治疗的新热点。但受限于适应证获批、医保纳入等，临床需求尚未满足。特别是在晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗领域，仍未有免疫治疗药物被医保纳入，沉重的经济负担限制了多数患者从优秀药物中取得生存获益。 百济神州自主研发、目前唯一成功且彻底Fc段改造的创新型PD-1单抗——替雷利珠单抗（百泽安®），以独特的结构优势实现了晚期NSCLC一、二线治疗全人群获益。目前，替雷利珠单抗已获批五大适应证，其中两项成功纳入2020版国家医保药品目录。期待晚期鳞状非小细胞肺癌一线、晚期非鳞状非小细胞肺癌一线及至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗，这三大适应证能够增补进入2021国家医保药品目录，解决更多肿瘤患者治疗的后顾之忧。 本文将回顾替雷利珠单抗在肺癌领域的探索之路，结合临床现实需求，展望拓进之路。 根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，肺癌发病率与死亡率分别位列全球第二和第一[1]。2020年我国肺癌新发病例815563例，死亡病例714699例，疾病负担沉重，疗效和预后亟待改善。 NSCLC是肺癌最常见的类型，约占85%[2]。我国多数NSCLC患者确诊时已为晚期，失去了手术机会，ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者5年总生存（OS）率分别仅约为5%和2%[3]。有效的系统治疗成为改善晚期NSCLC患者预后的主要手段和希望。对于驱动基因阴性晚期NSCLC，传统含铂双药化疗的中位无进展生存期（mPFS）仅4~6个月，中位总生存期（mOS）仅10~12个月[4-7]。免疫治疗为驱动基因阴性晚期NSCLC患者带来了显著生存获益，PD-1单抗已成为此类患者一线和二线的标准治疗，改变了NSCLC整体治疗格局。 SCLC在肺癌中约占15%，恶性程度高、侵袭性强，预后通常更差。对于广泛期SCLC（ES-SCLC），尽管一线标准含铂化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）初始缓解率为60%~70%，但缓解持续时间有限，mOS仅约为9~11个月，2年OS率低于5%[8]。免疫治疗联合化疗一线治疗ES-SCLC带来了OS改善，成为了SCLC新的治疗模式[9]。 替雷利珠单抗自2018年以来已陆续公布了多项肺癌领域研究数据，并已全面获批联合化疗用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌以及驱动基因阴性晚期非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的适应证；非小细胞肺癌二线或三线治疗的新适应证申请也已在国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）审评阶段；在ES-SCLC一线治疗的探索也正如火如荼进行中。替雷利珠单抗以国际高品质和良好可及性在中国晚期肺癌治疗领域填补了多项临床空白、丰富了医患选择，同时还有很多值得期待的“明天”。 RATIONALE 001研究(NCT02407990)是替雷利珠单抗首个在人体开展的临床试验，纳入了来自澳大利亚、韩国、新西兰和中国等多个国家和地区的27个中心、共451例患者，通过ⅠA/ⅠB期设计充分验证了替雷利珠单抗单药治疗晚期实体瘤良好的安全性/耐受性，以及稳定的药代动力学特性，提供了替雷利珠单抗200 mg剂量依据，并在多种晚期实体瘤患者中观察到疾病缓解。研究数据于2020年6月发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志[10]。 RATIONALE 102研究(NCT04068519)是一项中国多中心Ⅰ/Ⅱ期研究，广泛验证了替雷利珠单抗在300例、共11种不同实体瘤类型患者中的有效性和安全性，是替雷利珠单抗后期在各瘤种深入探索的奠基性试验，不论PD-L1表达水平，替雷利珠单抗在多个瘤种都显示了较高的抗肿瘤活性，在NSCLC中尤为突出，对于纳入研究的56例晚期后线NSCLC患者，替雷利珠单抗单药治疗的中位OS达到22.1个月。研究数据于2020年7月发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志[11]。 RATIONALE 206研究(NCT03432598)这项多队列设计的Ⅱ期试验进一步验证了替雷利珠单抗联合化疗在包括NSCLC与SCLC的晚期中国肺癌患者一线治疗的疗效与安全性，为后续替雷利珠单抗在晚期鳞状NSCLC、非鳞状NSCLC和SCLC中分别开展RATIONALE 307、RATIONALE 304和RATIONALE 312研究奠定了坚实基础。RATIONALE 206中，鳞癌、非鳞癌队列优异的数据在后期的Ⅲ期临床研究RATIONALE 307和RATIONALE 304中得以再现，充分显示出替雷利珠单抗的疗效始终如一，在各项研究中均表现出稳定的优异结果。RATIONALE 206研究结果于2020年7月发表于Lung Cancer杂志[12]。 ★RATIONALE 307 RATIONALE 307研究(NCT03594747)是鳞状非小细胞肺癌一线免疫治疗的Ⅲ期临床研究，以大样本中国患者数据确证了替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂在ⅢB~Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌一线治疗中显著优于单纯化疗方案的疗效。360例患者按1：1：1的比例随机分入替雷利珠单抗联合紫杉醇和卡铂组（A组）、替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂组（B组）以及紫杉醇联合卡铂组（C组）。 在中位随访8.6个月时，替雷利珠单抗联合化疗显著提升患者中位PFS（mPFS）至7.6个月（A组）与7.6个月（B组），使疾病进展风险显著下降48%（A组 vs. C组）与52%（B组 vs. C组）。联合化疗组客观缓解率（ORR）达72.5%（A组）与74.8%（B组），较化疗组49.6%（C组）显著提升。联合化疗组患者的缓解持续时间（DoR）达8.2个月（A组）与8.6个月（B组），较化疗组4.2个月（C组）显著提升。 无论PD-L1的表达如何，替雷利珠单抗联合化疗均可为患者带来获益，且总体安全性和耐受性良好。该研究已于2021年4月发表于国际著名肿瘤学期刊JAMA Oncology[13]。基于RATIONALE 307研究，2021年1月12日，替雷利珠单抗正式获批联合紫杉醇和卡铂用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。 ﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉ ★RATIONALE 304 RATIONALE 304研究(NCT03663205)是替雷利珠单抗在国内开展的ⅢB~Ⅳ期非鳞状非小细胞肺癌一线治疗关键性Ⅲ期临床研究，同样收获了亮眼的阳性结果。 在中位随访时间9.8个月时，替雷利珠单抗联合化疗显著提升患者mPFS至9.7个月，使疾病进展风险显著下降36% ；联合化疗组ORR达57.4%，较化疗组36.9%显著提升。替雷利珠单抗联合化疗组患者的DoR达8.5个月，较化疗组 6.0个月显著提升。无论PD-L1的表达如何，替雷利珠单抗联合化疗均可为患者带来获益，且安全性和耐受性良好。研究全文已于2021年7月正式在Journal of Thoracic Oncology (JTO)杂志发表[14]。 RATIONALE 304研究的成功使替雷利珠单抗于2021年6月22日正式获批联合培美曲塞和铂类化疗用于驱动基因阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗。自此，全面覆盖了驱动基因阴性晚期非鳞状非小细胞肺癌，以及局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。 ﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉﹉ ★RATIONALE 303 RATIONALE 303研究(NCT03358875)是替雷利珠单抗开展的针对接受过铂类化疗后出现疾病进展的二/三线非小细胞肺癌患者的国际多中心Ⅲ期临床研究，研究数据已于2021年美国癌症研究协会年会（2021 AACR）公布，并于2021 ASCO中报告了良好的患者健康相关生活质量（HRQoL）数据。 RATIONALE 303研究的中期分析显示，研究达到了主要终点OS，在中位随访19个月时，在意向治疗患者（ITT）人群中，替雷利珠单抗对比多西他赛组的mOS为17.2个月vs.11.9个月，2年OS率为39.4% vs.25.0%；替雷利珠单抗单药治疗使患者死亡风险显著下降36%；在PD-L1高表达患者中，两组的mOS为19.1个月vs.11.9个月,患者死亡风险下降48%。在ITT人群中，两组患者mPFS为4.1个月vs. 2.6个月，12个月时的PFS率为23.3% vs.5.7%；对比多西他赛化疗，替雷利珠单抗单药治疗可使患者ORR由7.0%提升至21.9%，mDoR由6.2个月提升至13.5个月。 RATIONALE 303研究中，替雷利珠单抗单药治疗的安全性良好，并且安全性数据与先前研究中观察到的数据一致，3级以上治疗相关的不良反应发生率仅为14%，显著低于化疗组的66%[15]。NMPA CDE已受理替雷利珠单抗单药用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC患者的新适应证上市申请，相关申请正在审批过程中。 《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》[16]中，替雷利珠单抗以RATIONALE 307、304和303三项研究的出色数据，成为首个在晚期非小细胞肺癌一、二线免疫治疗中获得全面推荐的国内自主研发PD-1单抗；且在晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗中替雷利珠单抗更是获得了指南的Ⅰ级推荐。 临床研究发表信息一览表： 基于替雷利珠单抗独特的结构优势、前期一系列的优异临床研究数据以及其他尚待满足的临床需求，替雷利珠单抗在肺癌领域深耕的步伐仍在兼程并进。替雷利珠单抗对照安慰剂联合铂类药物和依托泊苷一线治疗ES-SCLC的全国多中心Ⅲ期试验RATIONALE 312研究(NCT04005716)以及替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗、术后单药辅助治疗可切除Ⅱ~ⅢA期NSCLC的Ⅲ期试验RATIONALE 315研究(NCT04379635)结果令人期待。 既往大量的国内专家访谈反映出，替雷利珠单抗作为目前首个成功对Fc段进行改造的PD-1单抗，这一结构优化特点受到专家们的广泛认可，也是相较于其他PD-1单抗的差异化优势，Fc段改造避免了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），增强了抗肿瘤活性[17]；且替雷利珠单抗具有更高的PD-1亲和力、更缓慢的解离速率和更长的半衰期，能够更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合[18]。自2019年12月在国内获批上市以来，替雷利珠单抗在真实世界临床实践中展现出与其前瞻性研究中一致的安全性与耐受性，更好地满足临床中对药物“高效低毒”的需求。 药物的可负担性与可及性与患者的经济负担紧密相连，更与患者的生存获益息息相关。多位点评专家表示，替雷利珠单抗真实世界临床实践制造了诸多惊喜，也创造了多项生存奇迹。期待其晚期鳞状非小细胞肺癌一线、晚期非鳞状非小细胞肺癌一线治疗适应证能够增补进入新版医保目录，为更多肺癌患者创造生机，助力我国肺癌总体治疗水平的提高。 参考文献 [1] Sung H,et al.CA Cancer J Clin，2021，71(3):209-249. [2] Rosell R, Karachaliou N. Lancet, 2016, 387(10026): 1354-1356. [3] Noone AM, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2015, National Cancer Institute. [4] Socinski MA, et al. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2055-2062. [5]Hayashi H, et al. Ann Oncol, 2012, 23(6): 1537-1541. [6]Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3543-3551. [7]Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol, 2013, 31(23): 2895-2902. [8] Shi Y, et al.Thorac Cancer，2015，6:233-238. [9] Network NCC.Small Cell Lung Cancer (Version1.2019). [10] Jayesh Desai, et al. J Immunother Cancer，2020，8(1):e000453. [11] Lin Shen, et al. J Immunother Cancer 2020 Jun;8(1):e000437. [12] Zhijie Wang，et al. Lung Cancer，2020，147:259-268. [13] Jie Wang , Shun Lu，et al. JAMA Oncol，2021，7(5):709-717. [14] Shun Lu,et al.J Thorac Oncol,2021 May 23; S1556-0864(21)02176-6. [15] Caicun Zhou, et al. 2021 AACR. [16] 《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》. [17] Zhang T，et al. Cancer Immunol Immunother，2018，67(7):1079-1090. [18] Yuan Hong，et al. FEBS Open Bio，2021，11(3):782-792.洞见临床需求，推动领域变迁：免疫治疗打破晚期肺癌疗效数十载“坚冰”
顺势而进，拾级而上：替雷利珠单抗以数据破困局，以循证开新局
Ⅰ期初探：千里之行，始于国际多中心研究
Ⅱ期发力：承前启后，多瘤种“试金”方显峥嵘
Ⅲ期深耕：填补空白，成就多项殊荣
肩上有担当，脚下有力量：期待替雷利珠单抗增补进入医保目录，帮助更多肺癌患者
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